Bazı non-steroidal anti-inflamatuar ilaçların yeni türevlerinin sentezi ve bunların nanosistemler ile değerlendirilmesi

Tez Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Nanoteknoloji Ve Nanotıp A.B.D., Türkiye

Tez Danışmanı: Nezire Saygılı

Tezin Onay Tarihi: 2019

Tezin Dili: Türkçe

Özet:

Çok yoğun kullanılan ticari ilaçlar olan asetilsalisilik asit, ibuprofen, naproksen ve flurbiprofen gibi NSAİİ’ler zayıf asidik yapıda ticari ilaçlardır. Bu tip ilaçlar mide ve bağırsak mukozasından iyi emilirler. COX-1 ve COX-2 siklooksijenaz enzimlerini inhibe ederek ağrıyı tedavi ederken mide rahatsızlıklarına neden olmaktadırlar.

Çalışma kapsamında bu yan etkinin azaltılmasını sağlayabilmek için çeşitli NSAİİ’lerin asitliğinin daha da azaltılması üzerine ön ilaç molekülleri sentezlenmiştir. NSAİİ’lerin ortak fonksiyonel grubu olan serbest karboksilik asit üzerinden ilaçlar türevlendirilmiştir. Sentez aşamasında önce, NSAİİ’lerin karboksilik asit grubu açil halojenüre dönüştürülmüştür. Daha sonra NSAİİ’lerin amit türev yapıları, amino fonksiyonel grubu içeren amino asit ester ve amino alkoller kullanılarak nükleofilik katım ve ayrılma tepkimeleri ile sentezlenmiştir. Sentezlenen moleküllerin saflaştırma çalışmalarında kromatografik yöntemlerden (İTK ve kolon kromatografisi) faydalanılmıştır. Ön ilaçların kimyasal yapı aydınlatma çalışmalarında ¹H-NMR, ¹³C-NMR, HRMS, IR analiz yöntemleri kullanılmıştır.

İkinci aşamada sentezlenen bu yeni ilaç türevlerinden bazılarının nanosistemleri tasarlanmıştır. NSAİİ’leri ve sentezlediğimiz ön ilaçları içeren yağ/su (Y/S) nanoemülsiyon (NE) yapıların formülasyonları çalışılmıştır. Hem ticari NSAİİ’lerin hem de sentezlenen türev moleküllerden bazılarının NE’leri hazırlanarak biyoetkinliğin artırılması hedeflenmiştir. NE’leri hazırlarken, NSAİİ’ler ya da türev moleküller önce yağ fazı içerisinde çözülmüştür. Daha sonra yüksek basınçlı homojenizasyon ve ultrasonik emülsifikasyon yöntemleri ile sulu faz içerisine yağ fazı (Y/S) eklenerek 160-265 nm boyutlarındaki kolloidal dispersiyon sistemler hazırlanmıştır. NE’lerin yapı karakterizasyonu için boyut ve zeta potansiyel ölçümleri alınmış, TEM ile morfolojileri görüntülenmiştir. Seçilen ön ilaç için hücre kültürü teknikleri kullanılarak in-vitro hücre canlılığı testleri yapılmıştır. Geliştirilen naproksen türevi ön ilacın düşük derişimde L929 fare fibroblastı hücreleri üzerinde toksik olmadığı gözlenmiştir. Ayrıca naproksen türevi ön ilacın nanoemülsiyonuna ait sitotoksisite incelendiğinde hemen hemen bütün derişimlerde boş nanoemülsiyona göre hücre canlılığı daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Biyolojik aktivite çalışmaları kapsamında seçilen türev moleküller için anti-inflamatuar ve anti-oksidan testler yapılmıştır.

Elde edilen sonuçlara göre, NSAİİ’lerin türevlendirme çalışmaları ile yeni ön ilaç molekülleri sentezlenmiştir. Asidik karboksilik asit grubunun amit grubuna dönüştürülmesi ile NSAİİ’lerin asitlikleri düşürülmüştür. NSAİİ’ler ve ön ilaçların biyoyararlanımın artırılması amacıyla nanoemülsiyon sistemler formüle edilmiştir.